Dr Θεόδωρος Σπυρόπουλος, MD PhD, Παθολόγος
ΜΕΡΟΣ 1ο
Από την αρχαιότητα ως τον 18ο αιώνα
Είναι γνωστό πως η χρήση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων πειραμάτων για την εκτίμηση της θεραπευτικής ικανότητας και της ασφάλειας μιας φαρμακευτικής ουσίας ή ενός θεραπευτικού χειρισμού, είναι μια διαδικασία που καθιερώθηκε τον 20ο αιώνα. Άλλωστε ο σχεδιασμός και η πραγματοποίηση τέτοιων εγχειρημάτων απαιτούσε τεχνικές και οικονομικές δυνατότητες, αλλά και μαθηματικά εργαλεία, που μόνο στην εποχή μας είναι διαθέσιμα.
Κλινικά πειράματα: Ορισμός
Κλινικό πείραμα ή κλινική δοκιμή, ονομάζεται η πειραματική διάταξη στην οποία οι συμμετέχοντες χωρίζονται με τυχαίο τρόπο σε δύο ή περισσότερες ομάδες, μία από αυτές είναι η ομάδα ελέγχου (control) και η άλλη (ή άλλες) είναι η πειραματική ομάδα (experimental). Στην πειραματική ομάδα χορηγείται το υπό έλεγχο φάρμακο και στην ομάδα ελέγχου χορηγείται ένα placebo πανομοιότυπο με το ενεργό φάρμακο ή, εάν υπάρχει, το φάρμακο εκλογής για τη νόσο. Στη συνέχεια συγκρίνονται τα αποτελέσματα στις δύο ομάδες και καταλήγουμε σε συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του νέου φαρμάκου.
Κλινικά πειράματα και Βίβλος
Υπάρχει στη βιβλιογραφία[2] η ενδιαφέρουσα άποψη πως το πρώτο κλινικό πείραμα ήταν αυτό που περιγράφεται στη Βίβλο στο βιβλίο του Δανιήλ. Σύμφωνα με την αφήγηση, ο Δανιήλ αρνήθηκε στον εκπρόσωπο του Βαβυλώνιου βασιλιά Ναβουχοδονόσορα να σιτιστεί αυτός και οι συμπατριώτες του με τα βασιλικά εδέσματα και ποτά με το αιτιολογικό ότι τα όσπρια και το νερό που προτιμούσαν οι Εβραίοι ήταν πολύ πιο υγιεινά και θρεπτικά. Ζήτησε, λοιπόν, να γίνει ένα πείραμα: να τρώνε ο Δανιήλ και η ακολουθία του όσπρια και νερό για δέκα ημέρες και το ίδιο χρονικό διάστημα οι νεαροί υπηρέτες της ακολουθίας του βασιλιά να τρώνε τα συνηθισμένα βασιλικά εδέσματα. Στο τέλος αυτού του διαστήματος θα γινόταν αξιολόγηση της όψης των μεν και των δε και της συνολικής κατάστασης της υγείας τους. Από το πείραμα αποδείχθηκε ότι ο Δανιήλ είχε δίκιο και απαλλάχθηκε από την υποχρέωση αυτός και οι ακόλουθοί του να τρώνε από τα βασιλικά τρόφιμα.
Η βιβλική περιγραφή έχει ως εξής:
11 «Ο Δανιήλ είπε προς τον Αμέλσαδ, τον οποίον ο Αρχιευνούχος είχε εγκαταστήσει υπεύθυνον δια τον Δανιήλ, τον Ανανίαν, τον Μισαήλ και τον Αζαρίαν.
12 Κάμε μίαν δοκιμήν με ημάς τους δούλους σου. Επί δέκα ημέρας ας μας δώσουν όσπρια να τρώγωμεν και μόνον νερό να πίνωμεν.
13 Έπειτα δε παρατήρησε συ ο ίδιος με προσοχήν τα πρόσωπα ημών και τα πρόσωπα των άλλων νέων, οι οποίοι θα τρώγουν από την τράπεζαν την βασιλικήν. Σύμφωνα δε με ό,τι ίδεις, πράξε δι’ ημάς τους δούλους σου.
14 Εδέχθη ο Αμελσάδ την παράκλησίν των και τους υπέβαλεν εις δοκιμασίαν επί δέκα ημέρας.
15 Μετά το τέλος των δέκα ημερών ευρέθησαν, ότι τα πρόσωπά των ήσαν ωραιότερα και τα σώματά των ρωμαλεώτερα από τους νέους, οι οποίοι έτρωγαν από την τράπεζαν του βασιλέως.
16 Έκτοτε ο Αμελσάδ αφαιρούσε πάντοτε το βασιλικόν δείπνον των τεσσάρων παίδων και τον οίνον, τον οποίον θα έπιναν, και έδιδεν εις αυτούς όσπρια και άλλας φυτικάς τροφάς». Δανιήλ 1:11-16[3]
Φυσικά δεν πρόκειται για πείραμα με την έννοια της σύγκρισης ανάμεσα σε μία θεραπεία και ένα placebo, αλλά για συγκριτική μελέτη δύο διατροφικών προγραμμάτων. Όμως δεν παύει να είναι η αρχαιότερη γραπτή μαρτυρία για τη χρήση μεθοδολογίας αυτού του τύπου.
Κλινικά πειράματα και Κινεζικός πολιτισμός
Η αρχαιότερη κινέζικη φαρμακοποιία[4] εκδόθηκε το 1061, και αν και οι 21 τόμοι του πρωτότυπου κειμένου δε σώζονται, ένα μεγάλο μέρος από το έργο διασώθηκε από αντιγραφείς (Εικόνα 2). Η συλλογή του υλικού έγινε μετά από κυβερνητική εντολή προς όλους τους θεραπευτές της Κινεζικής επικράτειας που τους υποχρέωνε να συλλέξουν και να αποστείλουν δείγματα φυτών, ζώων και ορυκτών που είχαν θεραπευτική δράση. Μαζί με τα δείγματα έπρεπε να αποσταλούν πληροφορίες για τη χρήση τους και όπου ήταν δυνατό ζωγραφικές αναπαραστάσεις και σχεδιαγράμματα[5]. Σε αυτό το έργο βρίσκουμε το πρώτο κλινικό πείραμα στην ιστορία. Σκοπός του ήταν να αξιολογηθεί η δράση του γνήσιου “Shangdang ginseng” ως τονωτικού. Δόθηκε σε έναν άνδρα ποσότητα από το φυτό, ενώ σε έναν άλλο όχι, και κατόπιν τους ζητήθηκε να τρέξουν πλάι – πλάι. Μετά από τρία έως πέντε Li (1500 – 2500 μέτρα) αυτός που δεν είχε πάρει ginseng παρουσίασε σοβαρή δύσπνοια, ενώ ο άλλος ανέπνεε εύκολα και ομαλά[6].
Είναι άγνωστο με ποιον τρόπο εισάγονταν τα φάρμακα στην θεραπευτική των προηγούμενων αιώνων, εκτός από τις περιπτώσεις που ο δημιουργός τους το ανέφερε ρητά, πράγμα εξαιρετικά σπάνιο, όμως ακόμα και τότε, οι περιγραφές που δίνονται απέχουν πολύ από την «ορθολογική» διαδικασία που έχουμε στο μυαλό μας. Συνηθέστερα η εισαγωγή κάποιου νέου φαρμάκου γινόταν με την επίκληση ορισμένων θεωρητικών λόγων που θα επέβαλαν τη χρήση του σε μια συγκεκριμένη κατάσταση π.χ. μία θερμή και ξηρή ουσία είναι κατάλληλη για την Γαληνική ιατρική, για να αντιμετωπίσει μία ασθένεια που η υποκείμενη διαταραχή των χυμών είναι προς την κατεύθυνση του ψυχρού και υγρού.
Βέβαια στη συνέχεια τα αποτελέσματα παρατηρούνταν προσεκτικά και η περαιτέρω επιβεβαίωση φαίνεται να είχε εμπειρικό περιεχόμενο. Έτσι, τουλάχιστον, εξηγούν ορισμένοι συγγραφείς την επιτυχημένη χρήση κάποιων σκευασμάτων της αρχαιότητας και του μεσαίωνα, όπως π.χ. τη στάχτη σφουγγαριού (που είναι πλούσιο σε ιώδιο) στην περίπτωση βρογχοκήλης που χορηγούσαν στη σχολή του Σαλέρνο[7]. Πάντως, από γενική άποψη η Γαληνική παράδοση δεν ευνοούσε τον πειραματισμό και την εμπειρική επιβεβαίωση, καθώς καταδυναστευόταν από a priori θεωρητικές κατασκευές.
Πειραματικοί κανόνες στο Μεσαίωνα
Σαφείς πειραματικούς κανόνες θέτουν οι Άραβες γιατροί του μεσαίωνα Ραζής και Αβικέννας. Ο Αβικέννας στο έργο του “Canon” προτείνει ότι «κατά τον πειραματικό έλεγχο το φάρμακο πρέπει να χορηγείται στη φυσική του μορφή, σε ανεπίπλεκτη νόσο, ότι δύο αντίθετες περιπτώσεις πρέπει να μελετηθούν, και πως πρέπει να μελετηθεί ο χρόνος δράσης και η επαναληψιμότητα των αποτελεσμάτων. Επιπλέον τα πειράματα πρέπει να γίνονται σε ανθρώπους, διότι ο έλεγχος ενός φαρμάκου σε ένα λιοντάρι ή ένα άλογο ενδεχομένως να μην αποδεικνύει τίποτα για τα αποτελέσματά του στον άνθρωπο»[8]. Αν και αυτή η τοποθέτηση μοιάζει πολύ σύγχρονη και επιστημονική, δεν διαθέτουμε στοιχεία που να μας δείχνουν τον τρόπο που γινόταν πράξη.
Κλινικά πειράματα και Αναγέννηση
Έτσι, δεν είναι περίεργο που το πρώτο καταγεγραμμένο κλινικό πείραμα στην Ευρώπη έγινε στην περίοδο της Αναγέννησης από τον Ambroise Paré (1510 – 1590), που με το κριτικό και ανεξάρτητο πνεύμα του οδήγησε στην ανυποληψία την κονιορτοποιημένη μούμια, το Κέρας του μονόκερου και σε μια περίπτωση απέδειξε ότι το Bezoar stone του βασιλιά Κάρολου ΙΧ[9] δεν είχε αξία ως αντίδοτο. Στην έκδοση των έργων του με τίτλο “Les oeuvres de M. Ambroise Paré”[10] (Εικόνα 3) περιγράφει δύο περιπτώσεις πειραματισμών που σχεδίασε και πραγματοποίησε σχετικά με την περιποίηση των τραυμάτων από πυροβόλα όπλα και των εγκαυμάτων.
Το 1537 o Ambroise Paré ήταν υπεύθυνος για την φροντίδα των τραυματιών μετά την κατάληψη του κάστρου της Villaine από τα γαλλικά στρατεύματα. Οι τραυματίες ήταν τόσο πολλοί, ώστε τελείωσε το λάδι που χρησιμοποιούσε για τον καυτηριασμό των τραυμάτων. Μια κοινή πρακτική στην περιποίηση τραυμάτων από πυροβόλα όπλα κατά τους ύστερους μεσαιωνικούς χρόνους ήταν ο καυτηριασμός τους με λάδι από καρπό σαμπούκου[11] και μικρή ποσότητα θηριακής, με σκοπό να καθαριστούν από το «δηλητήριο» που υποτίθεται ότι υπήρχε στην πυρίτιδα[12]και έφερνε μαζί της η βολίδα. Τότε ο A. Paré αναγκάστηκε να χρησιμοποιήσει ό,τι υλικό υπήρχε διαθέσιμο για την περιποίηση των πληγών και κυρίως ένα επουλωτικό με βάση τον κρόκο του αυγού που περιείχε ροδέλαιο και τερεβινθίνη[13]. Την επομένη ξύπνησε ανήσυχος πιστεύοντας πως αυτοί που δεν είχε καυτηριάσει τα τραύματά τους θα είχαν ήδη πεθάνει από το «δηλητήριο». Προς μεγάλη του έκπληξη είδε πως όσοι είχαν υποστεί τον καυτηριασμό είχαν πυρετό, πονούσαν πολύ και οι πληγές τους ήταν έντονα οιδηματώδεις, αντίθετα οι υπόλοιποι, και κυρίως αυτοί που είχαν δεχτεί περιποίηση με το επουλωτικό είχαν κοιμηθεί το βράδυ ήσυχα, ήταν απύρετοι, χωρίς σημεία οιδήματος ή φλεγμονής στα τραύματα και δεν πονούσαν ιδιαίτερα.
Η δεύτερη και περισσότερο προσχεδιασμένη εκδοχή πειράματος, αφού η προηγούμενη περιλαμβάνει ένα σημαντικό ποσοστό τυχαίας παρατήρησης, αναφέρεται στη σύγκριση των διαθέσιμων θεραπευτικών μέσων για την περιποίηση των εγκαυμάτων, αλλά και τον τρόπο που ενσωματώθηκε στην επίσημη ιατρική μια γνώση της λαϊκής θεραπευτικής. Όταν ένας από τους βοηθούς της κουζίνας του Γάλλου Στρατηγού de Montejan, έπεσε μέσα σε ένα καζάνι με σχεδόν καυτό λάδι, ο Paré που ήταν χειρουργός στην υπηρεσία του ανέλαβε να βοηθήσει το άτυχο αγόρι. Απευθύνθηκε σε κάποιο φαρμακοποιό για να αγοράσει τα απαραίτητα «ψυκτικά», σύμφωνα με τη Γαληνική αντίληψη, φάρμακα. Μια χωρική που τον άκουσε να μιλάει για το έγκαυμα τον συμβούλευσε να χρησιμοποιήσει λειωμένο κρεμμύδι με λίγο αλάτι, ώστε να προλάβει την εμφάνιση φυσαλίδων. Ο A. Paré ακολούθησε τις οδηγίες της χωρικής και την επόμενη μέρα διαπίστωσε πως όπου είχε βάλει τα κρεμμύδια δεν υπήρχαν καθόλου φυσαλίδες ή φλύκταινες, ενώ όπου δεν είχε βάλει τα σημεία ήταν γεμάτα φουσκάλες.
Ο A. Paré εντυπωσιάστηκε από τα αποτελέσματα και αποφάσισε να πειραματιστεί περισσότερο με αυτή τη μέθοδο θεραπείας. Ύστερα από λίγο καιρό ένας Γερμανός φρουρός του Στρατηγού de Montejan υπέστη έγκαυμα στο πρόσωπο και στα χέρια, όταν η σακούλα με την πυρίτιδα που είχε μαζί του πήρε φωτιά, ενώ ήταν μεθυσμένος. Ο A. Paré άπλωσε φέτες κρεμμυδιού στο μισό πρόσωπο του φρουρού και στο άλλο μισό τα φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούσαν εκείνη την εποχή. Παρατήρησε πως στην πλευρά που είχε χρησιμοποιήσει τα κρεμμύδια δεν εμφανίστηκαν φουσκάλες και εκδορές, ενώ τέτοια στοιχεία υπήρχαν στο υπόλοιπο μισό πρόσωπο του τραυματία.
Κλινικά πειράματα στον 18ο αιώνα
Κλινικά πειράματα για την ευλογιά
Μία από τις ασθένειες που ταλαιπώρησαν την ανθρωπότητα για χιλιάδες χρόνια ήταν η ευλογιά. Τον 18ο αιώνα ήταν τόσο διαδεδομένη, που το 1739 ένα στα τέσσερα παιδιά στο Λονδίνο πέθαινε από την αρρώστια[14], ενώ τέσσερεις ευρωπαίοι βασιλείς και μία βασίλισσα βρήκαν το θάνατο από ευλογιά στη διάρκεια αυτού του αιώνα: Ο αυτοκράτορας Joseph I της Αυστρίας το 1711, ο βασιλιάς Louis I της Ισπανίας το 1724, ο Τσάρος Peter II της Ρωσίας το 1730, η βασίλισσα Ulrika Eleanora της Σουηδίας το 1741 και ο βασιλιάς Louis XV της Γαλλίας το 1774. Η θνητότητα από τη νόσο έφθανε το 60%, ενώ αυτοί που επιζούσαν είχαν άσχημες ουλές και δυσμορφίες. Επίσης μεγάλο ποσοστό τυφλώνονταν. Μεταξύ των παιδιών η θνητότητα ξεπερνούσε το 80% και σε κάποιες περιοχές, όπως το Βερολίνο, αναφερόταν παιδική θνητότητα 98%[15]. Είναι φυσικό, λοιπόν, ότι γίνονταν διαρκώς προσπάθειες για να νικηθεί ή να προληφθεί η νόσος και συχνά γιατροί και ασθενείς κατέφευγαν στη χρήση στοιχείων από τη λαϊκή θεραπευτική. Σ΄ αυτή τη φάση ανάπτυξης της επιστημονικής σκέψης άρχισε να γίνεται ορατή η ανάγκη να βρεθεί κάποιος τρόπος αυτά τα στοιχεία να αξιολογηθούν ως προς την αποτελεσματικότητα, αλλά και την ασφάλειά τους.
Από την αρχαιότητα ήταν γνωστό ότι αυτοί που είχαν επιβιώσει από την ευλογιά αποκτούσαν στη συνέχεια ανοσία. Με δεδομένη αυτή τη γνώση, υπήρχαν κάποιες πρακτικές «ενοφθαλμισμού»[16] σε διάφορες ιστορικές περιόδους κυρίως στην Ανατολή, οι οποίες περιελάμβαναν την επαφή υγιών οργανισμών με βιολογικά υλικά πασχόντων από ήπιες μορφές της νόσου (υγρό από τις φυσαλίδες, πύον από τις φλύκταινες, σκόνη από τις εφελκίδες κ.λπ) που τα ενοφθάλμιζαν στο δέρμα, στη μύτη κ.λπ. Τέτοιες τεχνικές που αρχικά αναπτύχθηκαν στην Κίνα και τις Ινδίες έφτασαν μέσα από τους εμπορικούς δρόμους των καραβανιών προς το τέλος του 17ου αιώνα (περίπου το 1670) στην Οθωμανική αυτοκρατορία. Εν συνεχεία από εκεί, ταξιδιώτες από την Κωνσταντινούπολη, μετέφεραν την ιδέα στην Ευρώπη των αρχών του 18ου αιώνα. Υπάρχουν δύο τουλάχιστον αναφορές στον ενοφθαλμισμό, προς την Royal Society of London, το 1714 από το γιατρό Emanuel Timoni και το 1716 από τον Jacob Pylarini επίσης γιατρό και Πρόξενο της Βενετίας στη Σμύρνη[17]. Όμως δεν επηρέασαν καθόλου την στάση και τις μεθόδους των γιατρών της εποχής[18].
Η Lady Mary Wortley Montague[19] (1689-1762), σύζυγος του Άγγλου Πρέσβη στην Υψηλή Πύλη Edward Wortley Montague, είναι υπεύθυνη για την εισαγωγή της μεθόδου του ενοφθαλμισμού στην Ευρώπη και την καθιέρωσή του (Εικόνες 4 και 5). Η ίδια είχε επιβιώσει από την ευλογιά το 1715, με κατεστραμμένη όμως την ομορφιά της, ενώ ο αδελφός της είχε πεθάνει από τη νόσο δεκαοκτώ μήνες νωρίτερα. Εντυπωσιασμένη από τη μέθοδο ανοσοποίησης που εφάρμοζαν στην Κωνσταντινούπολη[20] έδωσε εντολή στο χειρουργό της Πρεσβείας Charles Maitland να την εφαρμόσει στον πεντάχρονο γιο της τον Μάρτιο του 1718. Στη συνέχεια, όταν επέστρεψαν στην Αγγλία, παρουσία πολλών από τους γιατρούς της Αυλής και του προέδρου της Royal Society, Sir Hans Sloane που ήταν προσωπικός γιατρός του βασιλιά εφάρμοσε τον ενοφθαλμισμό στην τετράχρονη κόρη της. Ήταν η πρώτη ανοσοποίηση απέναντι σε ασθένεια που γινόταν σε Ευρωπαϊκό έδαφος.
Η είδηση για τη νέα μέθοδο διαδόθηκε πολύ γρήγορα στους αριστοκρατικούς κύκλους του Λονδίνου και πολλά μέλη της βασιλικής οικογένειας, αν και θα επιθυμούσαν να την εφαρμόσουν τουλάχιστον στα παιδιά τους, εξακολουθούσαν να έχουν επιφυλάξεις σχετικά με την ασφάλεια του ενοφθαλμισμού. Η Πριγκίπισσα της Ουαλίας Caroline έπεισε τον πεθερό της βασιλιά George I να δώσει την άδεια στον Charles Maitland να κάνει ένα δημόσιο πείραμα σε κρατουμένους (με αντάλλαγμα την αμνηστία), για να ερευνηθεί εάν η ήπια νόσηση που προκαλείται από τον ενοφθαλμισμό μπορεί να είναι επικίνδυνη. Στις 9 Αυγούστου του 1721 επτά κρατούμενοι της φυλακής του Newgate έλαβαν μέρος στο «Βασιλικό Πείραμα» και δέχτηκαν τον ενοφθαλμισμό ενώπιον 25 μελών της Royal Society και του College of Physicians. Στους έξι ο ενοφθαλμισμός έγινε με την κλασική μέθοδο ενώ στην έβδομη, μια γυναίκα καταδικασμένη σε θάνατο, έγινε με εισαγωγή στη μύτη ενός βαμβακερού υφάσματος που είχε εμβαπτισθεί προηγουμένως στο υγρό από τις φυσαλίδες κάποιου ασθενούς[21]. Όλοι (εκτός από έναν που είχε ήδη νοσήσει στο παρελθόν) παρουσίασαν ήπια προσβολή από ευλογία που υποχώρησε γρήγορα χωρίς επιπλοκές και φυσικά κέρδισαν την ελευθερία τους.
Σύμφωνα με την αφήγηση του Sir Hans Sloane, που είναι ελαφρά διαφορετική, οι κρατούμενοι που έλαβαν μέρος στο πείραμα ήταν έξι, ενώ ένα αντίστοιχο πείραμα επανελήφθη σε έξι παιδιά του φτωχοκομείου[22] με το ίδιο αποτέλεσμα[23]. Στη συνέχεια ο βασιλιάς επέτρεψε τον ενοφθαλμισμό των κοριτσιών της Πριγκίπισσας της Ουαλίας τον Απρίλιο του 1722 με τη σύμφωνη γνώμη του Sir Hans Sloane, όχι όμως και των γιων της, επειδή αυτοί βρίσκονταν πιο ψηλά στη σειρά διαδοχής και δεν ήθελε να διακινδυνεύσει μια πιθανή αρνητική έκβαση της μεθόδου.
Σε λίγα χρόνια ο ενοφθαλμισμός είχε κερδίσει τη γενική αποδοχή και μέχρι την επινόηση του δαμαλισμού από τον Edward Jenner – ο οποίος σε ηλικία 8 ετών είχε υποστεί ενοφθαλμισμό – ήταν η μόνη προστασία από την ευλογιά.
Την ίδια ακριβώς περίοδο, δηλαδή το 1721-1722, ο Cotton Mather, Πουριτανός Πάστορας και ο γιατρός Zabdiel Boylston, πραγματοποιούσαν στη Βοστόνη ένα πολύ πιο εκτεταμένο πείραμα ενοφθαλμισμού[24]. Ο εμπνευστής ήταν ο Cotton Mather και ο Boylston εκτελούσε τους ενοφθαλμισμούς εν μέσω μιας εξελισσόμενης επιδημίας ευλογιάς, παρά την ισχυρή αντίθεση της ιατρικής κοινότητας της περιοχής. Ο C. Mather αναφέρει πως υιοθέτησε την ιδέα του ενοφθαλμισμού ύστερα από περιγραφές σκλάβων από την Αφρική που εφάρμοζαν επί αιώνες μια παρόμοια τεχνική, αλλά και από τις αναφορές των E. Timoni και J. Pylarini που είχαν πέσει στην αντίληψή του.
Τον Ιούνιο του 1721 ο Z. Boylston εφάρμοσε τη μέθοδο στα μέλη της οικογένειάς του και μέχρι τον Αύγουστο είχε φτάσει τους δεκατέσσερεις ασθενείς. Από τους διακόσιους ογδόντα επτά ανθρώπους που υπέστησαν ενοφθαλμισμό στην περιοχή της Βοστόνης το 1721-1722 μόνο έξι έχασαν τη ζωή τους, χωρίς να είναι βέβαιο πως η αιτία θανάτου ήταν η ευλογιά.
Το πείραμα ήταν εξαιρετικά επιτυχημένο, αφού ανάμεσα στους ενοφθαλμισθέντες το ποσοστό θανάτων ήταν περίπου 21:1000, ενώ στον πληθυσμό που νόσησε φυσικά από ευλογιά στη διάρκεια της συγκεκριμένης επιδημίας ήταν 146:1000. Μεταξύ του 1723 και του 1727 ο James Jurin δημοσίευσε αρκετά άρθρα στα οποία συνέκρινε τη θνητότητα από φυσική νόσηση και μεταξύ των ενοφθαλμισθέντων. Από φυσική ευλογιά πέθαιναν περίπου ένας στους έξι ασθενείς, ενώ μεταξύ των ενοφθαλμισθέντων θανατηφόρα ήταν η νόσος σε ποσοστό που κυμαινόταν από ένας στους εξήντα έως ένας στους σαράντα οκτώ[25]. Σύμφωνα με τα διαθέσιμα σήμερα στοιχεία φαίνεται πως μέχρι το 1765 η βελτίωση της τεχνικής του ενοφθαλμισμού είχε μειώσει την ολική θνητότητα της μεθόδου σε 2:1000[26].
Ο πειραματισμός σχετικά με την αύξηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ενοφθαλμισμού συνεχίστηκε για αρκετά χρόνια και μια σειρά πρακτικών αναπτύχθηκαν από διάφορους γιατρούς με αυτό το σκοπό. Συνήθως οι ασθενείς προετοιμάζονταν με ειδικές δίαιτες, καθαρτικά και μερικές φορές με σκευάσματα που περιείχαν υδράργυρο και αντιμόνιο, ένα μείγμα που αρχικά πρότεινε ο Hermann Boerhaave. Ο William Watson, γιατρός στο νοσοκομείο που απευθυνόταν στα έκθετα και εγκαταλελειμμένα παιδιά του Λονδίνου[27], παρά τις επιταγές της τρέχουσας πρακτικής δεν πίστευε πως ένα φάρμακο τόσο τοξικό, όσο ο υδράργυρος, μπορεί να βοηθάει στην επιτυχία του ενοφθαλμισμού. Ένα άλλο ερώτημα που τον απασχολούσε ήταν ποια είναι η καλύτερη πηγή υλικού για τον ενοφθαλμισμό, καθώς άλλοι προτιμούσαν το λεπτόρρευστο υγρό από τις πρωτοεμφανιζόμενες φυσαλίδες, άλλοι το πυώδες περιεχόμενο από τις ώριμες φλύκταινες και μερικοί υλικό από τις υπερώριμες βλάβες που είχαν σχεδόν ιαθεί.
Στις 12 Οκτωβρίου 1767 ο W. Watson έκανε το πρώτο πείραμά του για να απαντήσει σε αυτά τα ερωτήματα[28]. Συμμετείχαν τριανταένα παιδιά που τα χώρισε σε τρεις ομάδες, φροντίζοντας για την ομοιογένεια των ομάδων ως προς το φύλο, την ηλικία, αλλά και παράγοντες όπως τη διατροφή, το παιχνίδι, τα ρούχα και οι ώρες του ύπνου, ώστε η μόνη ουσιώδης διαφορά μεταξύ των ομάδων να εντοπίζεται στο είδος της θεραπείας. Σε όλα τα παιδιά έγινε ταυτόχρονα και στο ίδιο σημείο ενοφθαλμισμός με υλικό που είχε ληφθεί από πρώιμη βλάβη ασθενούς που έπασχε από φυσική ευλογιά. Δέκα παιδιά (πέντε αγόρια και πέντε κορίτσια) έλαβαν ένα μείγμα υδράργυρου και Jalap[29] πριν και μετά τον ενοφθαλμισμό, δέκα παιδιά (πέντε αγόρια και πέντε κορίτσια) έλαβαν εκχύλισμα Σέννας με σιρόπι Τριαντάφυλλο[30] σε τρεις δόσεις και τα τελευταία ένδεκα παιδιά (όλα αγόρια) δεν πήραν κανένα φάρμακο πέραν του ενοφθαλμισμού. Είναι η πρώτη φορά που ένας λεπτομερής πειραματικός σχεδιασμός για τον έλεγχο μιας θεραπευτικής διαδικασίας περιλαμβάνει ομάδα που δεν λαμβάνει καμία θεραπεία η οποία θα χρησιμεύσει ως ομάδα ελέγχου.
Ο W. Watson είχε μια δεύτερη εξαιρετική ιδέα που του έδωσε τη δυνατότητα να συγκρίνει τα αποτελέσματα ανάμεσα στις ομάδες. Μέχρι τότε οι παρατηρήσεις ήταν ποιοτικές, και οι συνήθεις εκφράσεις των ερευνητών ήταν «Όλοι οι ασθενείς πήγαν καλά» ή «Είχαν λίγα συμπτώματα» κ.λπ. Ο W. Watson ποσοτικοποίησε τα ευρήματά του. Ήταν γνωστό πως η βαρύτητα της ευλογιάς έχει άμεση συνάρτηση με τον αριθμό των φυσαλίδων που εκθύονται. Μια ήπια νόσος συνοδεύεται από μικρό αριθμό βλαβών, ενώ όταν οι βλάβες συρρέουν και τείνουν να ενωθούν μεταξύ τους η νόσηση είναι βαριά και με κακή πρόγνωση. Έδωσε εντολή, λοιπόν, στο προσωπικό του νοσοκομείου να μετρούν και να καταγράφουν κάθε μέρα τον αριθμό των βλαβών σε κάθε παιδί.
Λίγες μέρες αργότερα ο W. Watson έκανε το δεύτερο πείραμά του με σκοπό να αξιολογήσει καλύτερα την αποτελεσματικότητα του υδράργυρου, επειδή φοβήθηκε πως η συγχορήγηση με το ισχυρό καθαρτικό στο πρώτο πείραμα αλλοίωνε, ενδεχομένως, το αποτέλεσμα. Σε αυτό το πείραμα μια ομάδα από τέσσερα αγόρια και τέσσερα κορίτσια έλαβαν τρεις διαδοχικές δόσεις υδραργύρου. Σε μια δεύτερη ομάδα ίδιας σύνθεσης χορηγήθηκε το εκχύλισμα Σέννας με σιρόπι Τριαντάφυλλο. Και τέλος, σε μια ομάδα αποτελούμενη από έξι αγόρια και ένα κορίτσι δεν δόθηκε καμία συμπληρωματική θεραπεία. Το υλικό που ενοφθαλμίστηκε στα είκοσι τρία αυτά παιδιά προερχόταν από ώριμη φλύκταινα ασθενούς που έπασχε από ευλογιά, κατόπιν ενοφθαλμισμού (τεχνητή νόσηση).
Στο τρίτο και τελευταίο πείραμα το υλικό που χρησιμοποιήθηκε προερχόταν από υπερώριμες βλάβες ασθενούς με τεχνητή νόσο. Δέκα αγόρια και δέκα κορίτσια δέχτηκαν τον ενοφθαλμισμό, ενώ δεν τους χορηγήθηκε καμία άλλη αγωγή.
Ο W. Watson κάνοντας συγκρίσεις ανάμεσα στο μέσο αριθμό βλαβών, αφού δεν διέθετε τα μαθηματικά εργαλεία που θα του επέτρεπαν πληρέστερη ανάλυση, κατέληξε στο συμπέρασμα πως ο υδράργυρος και τα καθαρτικά δεν προσέφεραν τίποτα στους ασθενείς, ενώ το υλικό από τις πρώιμες βλάβες δεν είχε διαφορά από αυτό που προερχόταν από τις ώριμες, υπήρχε όμως μια μικρή υπεροχή και των δύο σε σχέση με το υλικό από υπερώριμες βλάβες. Ο Arthur Boylston[31], χρησιμοποιώντας σύγχρονες στατιστικές μεθόδους στα δεδομένα του Watson βρήκε πως δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα σε όλες τις υποστηρικτικές θεραπείες μεταξύ τους και με την ομάδα ελέγχου, ούτε ανάμεσα στις διαφορετικές πηγές του υλικού ενοφθαλμισμού.
Ευλογιά και δαμαλισμός
Προς το τέλος του 18ου αιώνα ο Edward Jenner (1749-1823) έκανε τη σημαντικότερη ανακάλυψη στον αγώνα κατά της ευλογιάς και καθιέρωσε τον δαμαλισμό[32] που οδήγησε στη σταδιακή εξαφάνιση της νόσου (Εικόνες 6 και 7). Στην αντίληψη του E. Jenner έπεσε η παραδοσιακή γνώση των χωρικών, πως όσοι είχαν νοσήσει από δαμαλίτιδα, ύστερα από επαφή με άρρωστα βοοειδή, αποκτούσαν ανοσία απέναντι στην ευλογιά και συνέλαβε την ιδέα του εμβολιασμού του πληθυσμού σε μεγάλη κλίμακα. Και άλλοι γιατροί είχαν κάνει παρόμοιες παρατηρήσεις κατά το δεύτερο μισό του 18ου αιώνα[33], ο E. Jenner όμως ήταν αυτός που προσπάθησε να τεκμηριώσει πειραματικά τις διάσπαρτες αναφορές[34]. Στις 14 Μαΐου του 1796 πραγματοποίησε τον πρώτο δαμαλισμό.
Χρησιμοποίησε υγρό από φυσαλίδα δαμαλίτιδος που πήρε από το χέρι της Sarah Nelmes που είχε προσβληθεί από την ασθένεια μετά από επαφή με άρρωστη αγελάδα και το ενοφθάλμισε στο μπράτσο ενός υγιούς οκτάχρονου αγοριού, του James Phipps. Για να ελέγξει την υπόθεσή του, έξι εβδομάδες αργότερα, την 1η Ιουλίου 1796, ενοφθάλμισε στο παιδί υλικό από φυσαλίδα ευλογιάς (με την κλασική τεχνική του ενοφθαλμισμού) και απέδειξε την επιτυχία του δαμαλισμού αφού το παιδί δεν νόσησε.
Επανέλαβε τη διαδικασία ύστερα από μερικούς μήνες, αλλά πάλι το παιδί δεν παρουσίασε καμία αντίδραση. Δεν μπόρεσε να συνεχίσει τα πειράματά του εκείνη τη χρονιά, γιατί δεν υπήρχαν άλλα κρούσματα δαμαλίτιδας στην περιοχή και έτσι δεν μπορούσε να βρει υλικό για τους πειραματικούς εμβολιασμούς.
Ο E. Jenner έστειλε ένα χειρόγραφο στην Royal Society όπου παρουσίαζε τη μέθοδό του. Σαν υποστηρικτικά στοιχεία έφερνε την περίπτωση του James Phipps και δεκατρία περιστατικά ασθενών που είχαν στο παρελθόν νοσήσει από δαμαλίτιδα και όταν τους έγινε ενοφθαλμισμός, δεν παρουσίασαν καμία αντίδραση. Το χειρόγραφο δεν έγινε δεκτό για δημοσίευση στο περιοδικό Philosophical Transactions που εξέδιδε, και εκδίδει ακόμα, η Royal Society. Το συμβούλιο της Royal Society απέρριψε τη μέθοδο του E. Jenner, επειδή «δε συμφωνούσε με την εγκαθιδρυμένη γνώση» και ήταν «εξωφρενική». Τον προειδοποιούσαν πως «θα ήταν καλύτερα να μη διακηρύσσει μια τόσο παράλογη ιδέα, εάν σεβόταν την υπόληψή του».
Πρόεδρος της Royal Society ήταν ο Sir Joseph Banks, ο οποίος δεν είχε ιατρική παιδεία. Πριν αποφασίσει την απόρριψη του χειρογράφου του E. Jenner, ζήτησε τη συμβουλή του Dr Everand Home που ασκούσε την ιατρική στο Λονδίνο. Ο E. Home απάντησε στον J. Banks γραπτώς στις 22 Απριλίου του 1797. Υποστήριζε ότι η εργασία του E. Jenner δεν έπρεπε να δημοσιευθεί, πριν γίνουν περισσότερα πειράματα. «Σε είκοσι έως τριάντα παιδιά θα πρέπει να εφαρμοσθεί ενοφθαλμισμός με δαμαλίτιδα και στη συνέχεια με ευλογιά»[35].
Ο E. Jenner την άνοιξη του 1798 εκμεταλλευόμενος ορισμένα κρούσματα δαμαλίτιδας που εμφανίστηκαν στην περιοχή συνέχισε τα πειράματά του και εμβολίασε άλλους εννέα ασθενείς, ανεβάζοντας το συνολικό αριθμό (μαζί με τον James Phipps) των εμβολιασθέντων σε δέκα. Μετά την απόρριψη του χειρογράφου από την Royal Society ο E. Jenner εκτός από απογοήτευση, ενδεχομένως, ένιωσε πως κινδύνευε η πατρότητα της ιδέας του δαμαλισμού, αφού κατά τη διαδικασία της αξιολόγησης αρκετοί πιθανοί ανταγωνιστές θα πρέπει να το είχαν διαβάσει. Έχοντας μία τέτοια πιθανότητα κατά νου τροποποίησε το χειρόγραφό του, ώστε να περιλαμβάνει τις νέες περιπτώσεις και το εξέδωσε με δικά του έξοδα με τίτλο: “An inquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae, a diseasediscovered in some of the western counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name ofthe cow pox”. Το βιβλίο κυκλοφόρησε στα βιβλιοπωλεία του Λονδίνου στις 17 Σεπτεμβρίου 1798[36] (Εικόνα 8).
Μετά από μια αρχική περίοδο επιφυλακτικότητας τα αποτελέσματα του E. Jenner έγιναν δεκτά από την επιστημονική κοινότητα και επιβεβαιώθηκαν από παρατηρήσεις και πειραματικές μελέτες άλλων ερευνητών (του Henry Cline που του είχε δώσει και υλικό για τον δαμαλισμό, του George Pearson από το St. Georges Hospital του Λονδίνου και του William Woodville από το London’s Smallpox and Inoculation Hospital). Οι δύο τελευταίοι πραγματοποίησαν τον κύριο όγκο των δαμαλισμών στην περιοχή του Λονδίνου και στη συνέχεια διεκδίκησαν (ανεπιτυχώς) την πατρότητα της ιδέας.
Οι αρχικές επιφυλάξεις απέναντι στη μέθοδο του E. Jenner δεν ήταν σε καμία περίπτωση αδικαιολόγητες, αφού τα αποτελέσματα του πειράματός του δεν ήταν τελεσίδικα. Από τους δέκα ασθενείς που είχε υποβάλει σε δαμαλισμό οι τέσσερεις μόνο δεν παρουσίασαν νόσο, όταν έγινε ο ενοφθαλμισμός. Απέδειξε βέβαια, κάποιο βαθμό προστασίας απέναντι στην τεχνητά μεταδιδόμενη νόσο, δεν ήταν όμως ξεκάθαρο τι θα συνέβαινε σε περίπτωση φυσικής νόσησης και κανένας δεν μπορούσε να αποκλείσει την πιθανότητα οι δαμαλισθέντες να είχαν ήδη ανοσία.
Στους επικριτές του δαμαλισμού περιλαμβάνεται ο Jan Ingen Housz, γιατρός του Οίκου των Αψβούργων και διάσημος για τα πειράματά του σχετικά με τη σημασία του ηλιακού φωτός στη φωτοσύνθεση. Την περίοδο 1778-9 ασκούσε την ιατρική στην Αγγλία και ήταν διάσημος για τους επιτυχείς και ασφαλείς ενοφθαλμισμούς που εκτελούσε. Σώζεται η αλληλογραφία του με τον E. Jenner μεταξύ Οκτωβρίου και Δεκεμβρίου1798 όπου αναλύει τις ενστάσεις του και παραθέτει κλινικές περιπτώσεις οι οποίες υποτίθεται ότι καταρρίπτουν το κεντρικό δόγμα του δαμαλισμού. Σύμφωνα με την αφήγηση του Ingen Housz κάποιοι ασθενείς που είχαν νοσήσει από δαμαλίτιδα στη συνέχεια νόσησαν από ευλογιά. Εάν κάτι τέτοιο ήταν αληθές, η μέθοδος του E. Jenner δεν είχε καθολική ισχύ και αποδεικνυόταν κατώτερη από τον ενοφθαλμισμό.
Ο E. Jenner έλαβε σοβαρά τις παρατηρήσεις του Ingen Housz. Απάντησε στις επιστολές του με σεβασμό προσπαθώντας να ανασκευάσει μία προς μία τις αιτιάσεις του. Τον Απρίλιο του 1799 δημοσίευσε ένα συμπλήρωμα στο “Inquiry” με τίτλο “Further observations on the variolae vaccinae, or Cow Pox”. Σύμφωνα με τους ιστορικούς αυτό το κείμενο γράφτηκε σαν απάντηση στην κριτική του Ingen Housz[37].
Ο George Pearson πραγματοποίησε ένα μικρότερο πείραμα, το 1798. Κατέγραψε τα αποτελέσματα του ενοφθαλμισμού σε τρεις ασθενείς που είχαν κατά το παρελθόν εμφανίσει δαμαλίτιδα και σε δύο που δεν είχαν και επιβεβαίωσε τα ευρήματα του E. Jenner. Όμως υποστήριξε πως για να είναι αξιόπιστα τα στοιχεία θα πρέπει να γίνουν «καλά σχεδιασμένες παρατηρήσεις σε χίλιες περιπτώσεις δαμαλισμού». Ο αμερικανός Benjamin Waterhouse, καθηγητής της Ιατρικής Σχολής του Harvard, εκτέλεσε το συμπληρωματικό σε αυτό του G. Pearson πείραμα: Υπέβαλε σε δαμαλισμό δεκαεννέα αγόρια και στη συνέχεια στα δώδεκα ενοφθάλμισε ευλογιά. Ταυτοχρόνως ενοφθάλμισε δύο επιπλέον αγόρια που δεν είχαν προηγουμένως δαμαλιστεί. Μόνο τα δύο τελευταία αγόρια νόσησαν από ευλογιά[38].
Μέχρι το 1800, λιγότερο από δύο χρόνια μετά τη δημοσίευση του έργου του E. Jenner, ο αριθμός τον εμβολιασθέντων κατά της ευλογιάς έφτανε τις 100.000 σε όλο τον κόσμο και μέσα σε λίγα χρόνια ένα σημαντικό τμήμα των Ευρωπαίων και των Αμερικανών είχαν υποστεί δαμαλισμό. Η φήμη του E. Jenner ήταν τέτοια που ο Μέγας Ναπολέων απελευθέρωσε Άγγλους αιχμαλώτους μετά από μεσολάβησή του! Ο Thomas Jefferson συγχαίροντας τον E. Jenner έλεγε το 1806: «Οι μελλοντικές γενιές θα μάθουν μόνο από την ιστορία πως κάποτε υπήρξε η αποκρουστική ευλογιά και πως εξαιτίας σου εξαφανίστηκε». Λιγότερο από 200 χρόνια μετά, στις 26 Οκτωβρίου 1977, εμφανίστηκε στη Σομαλία το τελευταίο κρούσμα ευλογιάς που μεταδόθηκε από άνθρωπο σε άνθρωπο[39] και στις 8 Μαΐου 1980 ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κήρυξε την εξάλειψη της ευλογιάς από τον πλανήτη.
Κλινικά πειράματα για το σκορβούτο
Ένα άλλο σημαντικό πείραμα του 18ου αιώνα είναι αυτό που πραγματοποίησε ο Σκωτσέζος χειρουργός του Βασιλικού Βρετανικού Ναυτικού James Lind (1716-1794) το 1747. Τρία χρόνια νωρίτερα, τον Ιούνιο του 1744, ο στολίσκος του Λόρδου George Anson (1697-1762) επέστρεφε μετά από έναν επεισοδιακό περίπλου της Γης με το πλήρωμά του αποδεκατισμένο από τις κακουχίες, αλλά κυρίως από το σκορβούτο. Περισσότεροι από τα ¾ των ανδρών του Anson είχαν πεθάνει από την ασθένεια, οι περισσότεροι κατά τoν παρατεταμένο και δύσκολο διάπλου του ακρωτηρίου Horn. Ο J. Lind σχεδίασε και πραγματοποίησε το πρώτο συγκριτικό πείραμα για την αξιολόγηση των πιθανών θεραπευτικών μεθόδων και δημοσίευσε την πραγματεία του το 1753[40]. Κατά τη διάρκεια ενός ταξιδιού δέκα εβδομάδων με το πλοίο “H.M.S. Salisbury” περισσότεροι από 80 ναύτες σε σύνολο 350 προσβλήθηκαν από σκορβούτο. Από αυτούς διάλεξε 12, τους χώρισε σε ζευγάρια και φρόντισε οι συνθήκες διαβίωσης όλων να είναι πανομοιότυπες.
Ανά δύο τους χορήγησε διαφορετική αγωγή ως εξής:
- Ένα “quart”[41] μηλίτη μια φορά την ημέρα.
- Εικοσιπέντε σταγόνες “elixir of vitriol” τρεις φορές την ημέρα με άδειο στομάχι.
- Δύο κουταλάκια ξίδι τρεις φορές την ημέρα.
- Μισό “pint”[42] θαλασσινό νερό κάθε μέρα (ήταν η θεραπεία που επεφύλασσε στους πιο βαριά ασθενείς).
- Δύο πορτοκάλια και ένα λεμόνι την ημέρα.
- Ένα σκεύασμα που, όπως γράφει ο Lind, σύστηνε «κάποιος νοσοκομειακός χειρουργός» και περιείχε: σκόρδο, σπόρους μουστάρδας, ρίζα άγριας ραφανίδος (horseradish), Βάλσαμο του Περού, και μύρρα (gum myrrh), από το οποίο έπαιρναν τρεις φορές την ημέρα μια δόση σε μέγεθος μοσχοκάρυδου. Τρεις με τέσσερις φορές την ημέρα έκαναν υποκλυσμό με ένα αφέψημα που παρασκευαζόταν από χυμό κριθαριού, πολτό ταμαρίνδος ή οξυφοίνικος και όξινο τρυγικό καλιο.
Ο J. Lind μετά από προσεκτικές παρατηρήσεις κατέληξε στο συμπέρασμα πως «τα ταχύτερα και πιο ορατά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν ύστερα από τη χρήση των λεμονιών και των πορτοκαλιών», ενώ αμέσως μετά σε αποτελεσματικότητα έρχεται το ξίδι (Εικόνα 9). Κανένα από τα υπόλοιπα θεραπευτικά μέτρα δεν φαινόταν να αποδίδει. Παρά την μάλλον πειστική απόδειξη που πρότεινε ο J. Lind, αλλά και τις παρατηρήσεις προηγούμενων ετών υπέρ των εσπεριδοειδών, χρειάστηκαν περισσότερα από 40 χρόνια για να εκδοθεί επίσημη απόφαση από το Αγγλικό Ναυτικό που να υποχρεώνει τα πλοία του στόλου να διαθέτουν προμήθεια χυμού λεμονιού. Σχεδόν αμέσως το σκορβούτο εξαφανίστηκε από τα θεραπευτήρια του στόλου και τα ναυτικά νοσοκομεία, ενώ ο ετήσιος αριθμός των ναυτικών που παραπέμπονταν στα νοσοκομεία μειώθηκε στο μισό.
Παραπομπές
[1] Για μια λεπτομερή διαπραγμάτευση της ιστορίας του κλινικού πειράματος και της «τυφλής» αξιολόγησης βλ Bull 1959 και Kaptchuk 1998b
[2] Βλ. Lilienfeld 1982 και Lewis, E. 2003
[3] Βλ. Κολιτσάρας 1981, τόμος Ε’, σελ 476
[4] “Beng Cao Tu Jing (Atlas of Materia Medica)”, το έργο αποδίδεται στον Song Lu (1020-1101), αστρονόμο, μαθηματικό, μηχανικό και γιατρό
[5] Βλ. Gong 2003
[6] Από την σελ 92 του “Ben Cao Tu Jing (Atlas of Materia Medica)”, collected and edited by Zhijun Shang and published by Anhui: Anhui Science and Technology Press (In Chinese) in 1994 όπως βρίσκεται μεταφρασμένο στην ιστοσελίδα της “The James Lind Library” (www.jameslindlibrary.org) Accessed August 2005
[7] Βλ. Ackerknecht 1973, σελ 53
[8] Βλ. Bull 1959, σελ 221
[9] Ο βασιλιάς πίστευε στην αποτελεσματικότητα του λίθου ως αντίδοτου. Ο Paré πρότεινε αντί να κρεμαστεί ένας θανατοποινήτης να του δωθεί δηλητήριο και στη συνέχεια να εφαρμοστεί το Bezoar stone. Ο κρατούμενος δέχτηκε να συμμετάσχει στο πείραμα, όμως επτά ώρες μετά τη λήψη του δηλητηρίου κατέληξε.
[10] Βλ. Paré, 1575, σελ 358-359
[11] [elderberry]
[12] [gunpowder]
[13] Πρόκειται για το φάρμακο που τα συγγράμματα της εποχής πρότειναν να χρησιμοποιείται στην πληγή μετά τον καυτηριασμό της, βλ. Donaldson 2004
[14] Βλ. Boylston 2002
[15] Βλ. Barquet 1997
[16] Μεταφράζω τόσο το “inoculation” που χρησιμοποιεί ο Bull (1959) και ο Boylston (2002) όσο και το “variolation” που χρησιμοποιεί ο Barquet (1997) ως «ενοφθαλμισμό»
[17] Από τα ονόματα μπορούμε να υποθέσουμε την ελληνική καταγωγή των δύο αυτών γιατρών
[18] Βλ. Mann 1984, σελ 338-340
[19] Για λεπτομερή εξιστόρηση της συμβολής της Mary Wortley Montague στην καθιέρωση της ανοσοποίησης βλ. Grundy 2000
[20] Ηλικιωμένες γυναίκες έκαναν τέσσερις ως πέντε σκαριφισμούς ή μια μικρή παρακέντηση στον βραχίονα όπου εφάρμοζαν υλικό που είχαν πάρει από τις φλύκταινες ασθενών που νοσούσαν ελαφρά. Για λεπτομερέστερη διαπραγμάτευση βλ Barquet 1997
[21] Βλ. Mann 1984, σελ 340
[22] [Charity children belonging to St. James’ parish]
[23] Βλ. Beecher 1959 σελ 117 όπου παρατίθεται απόσπασμα από κείμενο του Sir Hans Sloane του 1756.
[24] Βλ. Harper 2000
[25] Βλ. Lilienfeld 1982
[26] Για περισσότερα στοιχεία σχετικά με την ευλογιά στα μέσα του 18ου αιώνα βλ Boylston 2002
[27] [Hospital for the Maintenance and Education of Exposed and Deserted Children]
[28] Για μια αναλυτική παρουσίαση του πειράματος του Watson βλ. Boylston 2002
[29] Ρίζα του φυτού Exogonium purga, γνωστή για τις καθαρτικές ιδιότητές της
[30] Ο συνδυασμός έχει ήπια καθαρτική δράση
[31] Βλ. Boylston 2002
[32] Vaccination από το λατινικό Vacca που σημαίνει αγελάδα
[33] Βλ. Barquet 1997
[34] Για λεπτομερέστερη περιγραφή της επινόησης του Jenner βλ ό.π. και Garrison 1929 σελ 372-375
[35] Βλ. Beale 2005
[36] Βλ. ό.π.
[37] Βλ. ό.π.
[38] Βλ. Bull 1959 σελ 230
[39] Δεν ήταν αυτή όμως η τελευταία νόσηση. Η ευλογιά είχε δύο τελευταία θύματα: το 1978 λόγω κακού χειρισμού του ιού στο Πανεπιστήμιο του Birmingham μια φωτογράφος η Janet Parker μολύνθηκε και πέθανε ενώ ο διευθυντής του εργαστηρίου μικροβιολογίας καθηγητής Henry Bedson στη συνέχεια αυτοκτόνησε.
[40] Βλ. Lind James, 1753 στο http://www.jameslindlibrary.org/trial_records/17th_18th_Century/lind/lind_kp.html
[41] Το ένα Quart του Αγγλικού συστήματος ισούται με ποσότητα 1.1365225 λίτρων στο Διεθνές Σύστημα (S.I.) μονάδων, Βλ. Taylor 1995
[42] Το ένα Pint ισούται με ποσότητα 0.56826125 λίτρων, Βλ. ό.π.