Διάρροια από Clostridium Difficile

Μιχάλης Οικονόμου
Γαστρεντερολόγος-Ηπατολόγος

Διάρροια απόClostridium Difficile - Επιδημιολογία

Το Clostridium Difficile (CD) ευθύνεται για το 10-30% των διαρροιών που σχετίζεται με χορήγηση αντιβιοτικών και αποτελεί την πιο κοινή αιτία νοσοκομειακής διάρροιας. Πρόκειται για Gram θετικό, αναερόβιο μικροοργανισμό που μπορεί να προκαλέσει ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα. Επιδημιολογικές έξάρσεις, σχετιζόμενες με την χρήση κλινδαμυκίνης, έχουν πρόσφατα ανακοινωθεί στις ΗΠΑ, τον Καναδά και την Ευρώπη, προκαλώντας μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα συγκριτικά με το παρελθόν. Υπάρχουν στελέχη του Clostridium Diffi cilee ανθεκτικά στην κλινδαμυκίνη, τα οποία προκαλούν αυξημένη νοσηρότητα στα νοσοκομεία ενώ πρόσφατες μελέτες ενοχοποιούν και τις κινολόνες όταν αυτές χορηγούνται ως μονοθεραπεία ή και σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά. Αναδρομική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας δείχνει αύξηση της επίπτωσης στις ΗΠΑ, από 102 περιπτώσεις ανα 100.000 το 1991 σε 866 περιπτώσεις ανά 100.000 το 2003, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών οι οποίοι είχαν εκτεθεί σε κινολόνες καθώς επίσης και υψηλότερη θνητότητα κατά 13,8%. Οι σχετιζόμενες με την υγειονομική περίθαλψη περιπτώσεις με Διάρροια οφειλόμενη σε CD ( CDAD) παρουσίασαν επίσης αύξηση κατά 26% την περίοδο 2000-2001. Οι παράγοντες κινδύνου πρέπει να αξιολογούνται σε κάθε περίπτωση ενώ σύμφωνα με προοπτικές μελέτες η πλειοψηφία των ασθενών αυτών είχαν νοσηλευτεί σε νοσοκομείο τους τελευταίους 12 μήνες.

Αιτιολογία

Το Clostridium Diffi cilee σχετίζεται συνήθως με τη χρήση αντιβιοτικών σε ποσοστό εως και 95%. Οι πιο κοινές κατηγορίες αντιβιοτικών που σχετίζονται είναι οι κεφαλοσπορίνες (75-84%), οι μακρολίδες, η κλινδαμυκίνη και οι κινολόνες, ενώ ελάχιστες περιπτώσεις έχουν ενοχοποιήσει ακόμη και την μετρονιδαζόλη και βανκομυκίνη. Από καλά σχεδιασμένες μελέτες φαίνεται ότι η παρατεταμένη χρήση(> 6 μήνες) αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPIs) αποτελεί σημαντικό παράγοντες κινδύνου ακόμη και σε ασθενείς που δεν είχαν εισαχθεί σε νοσοκομείο τον τελευταίο χρόνο. Πιθανά τα PPIs μειώνοντας δραστικά τη γαστρική οξύτητα βοηθούν το Clostridium Diffi cilee και την τοξίνη του να επιβιώσουν. Αντίθετα οι αναστολείς Η2 δεν βρέθηκε να αποτελούν σοβαρό παράγοντα κινδύνου.

Τα άτομα με ιστορικό νεφρικής ανεπάρκειας, κακοήθεια, ΙΦΝΕ, θετική καλλιέργεια για MRSA και ασθενείς με σοβαρά υποκείμενα νοσήματα έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν CDAD. Συμπληρωματικός με τη χρήση αντιβιοτικών παράγοντας κινδύνου είναι και το νοσοκομειακό περιβάλλον. Η συνύπαρξη σε δωμάτιο νοσοκομείου με ασθενή με θετική καλλιέργεια θέτει τον συνοσηλευόμενο σε υψηλότερο κίνδυνο ακόμη και αν είναι ασυμπτωματικός. Στις περιπτώσεις αυτές, ο κίνδυνος απόκτησης του Clostridium Diffi cilee είναι 6 φορές μεγαλύτερος σε νοσηλευόμενους ασθενείς σε σχέση με αυτούς που δεν έχουν εκτεθεί σε συνοσηλευόμενους. Στο νοσοκομειακό περιβάλλον, άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες είναι η σίτιση μέσω levin και η εισαγωγή σε ΜΕΘ. Οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας είναι δυνατό να συμβάλουν στην εξάπλωση της νόσου. Μια εστία μόλυνσης αποτελούν τα χέρια του προσωπικού των νοσοκομείων. Το 59% των εργαζομένων βρέθηκε θετικό για Clostridium Diffi cilee σε καλλιέργειες από τα χέρια μετά από επαφή με ασθενείς με θετικές καλλίεργειες για Clostridium Diffi cilee ακόμη και αν ήταν ασυμπτωματικοί.Το Clostridium Diffi cilee μπορεί να μεταδοθεί από ασθενή σε ασθενή μέσω μολυσμένων οργάνων όπως τα στηθοσκόπια ή τα θερμόμετρα. Επιπλέον παραμένει στις διάφορες επιφάνειες μετά από μόλυνση σε δωμάτια που νοσηλεύονται συμπτωματικοί ασθενείς ή ασυμπτωματικοί φορείς. Οι καλλιέργειες από τις διάφορες επιφάνειες βρέθηκαν θετικές σε ποσοστό 8%, ακόμη και αν δεν υπήρχαν στο χώρο ασθενείς με θετικές καλλιέργειες για περισσότερες από 48 ώρες.

Παθοφυσιολογία

Οι σπόροι του Clostridium Difficilee βρίσκονται ευρέως στο περιβάλλον, συμπεριλαμβανομένων των μπάνιων, των πτερύγων των νοσοκομείων και των παιδικών σταθμών. Η έκθεση σε αντιβιοτικά καταστέλλει την φυσιολογική εντερική χλωρίδα, κυρίως τα Βακτηριοειδή (>90%), επιτρέποντας στο παθογόνο Clostridium Difficilee να πολλαπλασιάζεται και να παράγει τοξίνη. Ωστόσο δεν παράγουν όλα τα στελέχη τοξίνη ούτε είναι όλα παθογόνα. Μετά την λήψη δια του στόματος, οι σπόροι του Clostridium Difficilee εκβλαστάνουν στο λεπτό έντερο και αποικίζουν τον κατώτερο γαστρεντερικό σωλήνα. Η Β τοξίνη καταστρέφει τον εντερικό βλεννογόνο προκαλώντας νέκρωση και κυτταρική βλάβη. Ακόμη, σχηματίζει ψευδομεμβράνες, ενώ η Α τοξίνη ευθύνεται για τις υδαρείς διάρροιες. Το παθογόνο στέλεχος του Clostridium Difficilee παράγει 16 φορές περισσότερη Α τοξίνη και 23 φορές περισσότερη Β τοξίνη και σε ταχύτερο ρυθμό σε σχέση με τα λοιπά στελέχη. Η εμφάνιση και η βαρύτητα της λοίμωξης εξαρτάται από την ανοσολογική απάντηση του κάθε ατόμου και την ικανότητα παραγωγής αντισωμάτων εναντίον των τοξινών. Τα άτομα που παράγουν αντισώματα εναντίον της Α τοξίνης είναι καλύτερα προστατευμένα από αυτά με χαμηλούς τίτλους αντισωμάτων τα οποία είναι περισσότερα ευπαθή σε παρατεταμένες ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις CDAD. Οι ασυμπτωματικοί φορείς του Clostridium Difficilee διαχέουν συνεχώς οργανισμούς ικανούς να παράγουν τοξίνη μολύνοντας το περιβάλλον. Ανάμεσα στο γενικό ενήλικο πληθυσμό το 3-5% και ως τα 2/3 των νοσηλευόμενων ασθενών είναι αποικισμένοι.

Κλινικά χαρακτηριστικά

Μολονότι τα κλινικά χαρακτηριστικά της CDAD είναι ευκρινή, είναι σχετικά μη ειδικά. Μια χαμηλή πυρετική κίνηση (28%) μπορεί να συνοδεύει την ύπαρξη πόνου στο υπογάστριο ή κράμπες (22%) και υδαρείς ή μαλακές διαρροϊκές κενώσεις με πιθανή πρόσμιξη βλέννας ως και 20 φορές ημερησίως Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίζουν κακουχία, ναυτία ή εμέτους. Λευκοκυττάρωση παρατηρείται στο 50% των περιπτώσεων. Τα συμτώματα συνήθως ξεκινούν 5-10 μέρες μετά την έναρξη των αντιβιοτικών αλλά μπορεί να διακυμαίνονται από 1 ημέρα ως 10 εβδομάδες κατα την πορεία της θεραπείας. Οι σο-
βαρές περιπτώσεις CDAD είναι δυνατό να εμφανιστούν χωρίς διάρροιες αλλά με τοξικό μεγάκολο, μαζί με ασκίτη και χαμηλή αλβουμίνη. Η CDAD μπορεί να εκδηλωθεί και εκτός παχέος εντέρου, συνήθως σε ασθενείς με συνοσηρότητα, εμφανιζόμενη με πυρετό και τοπικά πόνο χωρίς διάρροια. Τέτοιες περιπτώσεις περιλαμβάνουν την βακτηριαιμία, τα ενδοκοιλιακά αποστήματα και τα εξωκοιλιακά αποστήματα (π.χ. μολύνσεις ποδός, εγκεφαλικό απόστημα). Προδιαθεσικοί παράγοντες και στοιχεία που πρέπει να αφυπνίζουν το γιατρό για το ενδεχόμενο CDAD είναι η ηλικία άνω των 65 ετών, ιστορικό πρόσφατης νοσηλείας ή χειρουργείου τους προηγούμενους 2 μήνες, σίτιση μέσω σωλήνα τους τελευταίους 2 μήνες, ανοσοκαταστολή, λευκοκυττάρωση και αυξημένη τιμή κρεατινίνης.

Ο ορισμός της νοσοκομειακής CDAD περιλαμβάνει: διάρροια, 5 ή περισσότερες σε διάστημα 36 ωρών καθώς και χρήση αντιβιοτικών τις προηγούμενες 8 εβδομάδες, ανίχνευση της τοξίνης του Clostridium Difficilee και ανταπόκριση στη θεραπεία. Καθυστερημένη εμφάνιση της CDAD ορίζεται ως έναρξη των συμπτωμάτων 2 εβδομάδες μετά την έκθεση. Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός ότι η συχνότητα των κενώσεων ήταν μικρότερη για τη νοσοκομειακή CDAD ή τους νοσηλευόμενους ασθενείς σε σχέση με αυτή της κοινότητας.

Διάγνωση

Το ενδεχόμενο ελέγχου για το Clostridium Difficilee θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με τους προαναφερθέντες παράγοντες κινδύνου. Η δοκιμασία cytotoxin assay για το Clostridium Difficilee ελέγχει την ύπαρξη της Β τοξίνης, έχοντας ευαισθησία 67-100% και ειδικότητα 85-100% και δίνοντας αποτελέσματα εντός 48-72 ωρών. Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα έχουν βρεθεί στο 17-55% των περιπτώσεων, ακόμα και σε περιπτώσεις ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας. Η δοκιμασία στα κόπρανα είναι πιθανότερο να είναι θετική σε συμπτωματικούς ασθενείς παρά σε ασυμπτωματικούς φορείς. Η ανοσοενζυμική μέθοδος ειναι ειδική σε ποσοστό 70-95% και ταχεία αλλά έχει ευαισθησία 50-90% (δεν μπορεί να ανιχνεύσει χαμηλά επίπεδα τοξίνης). Σε περίπτωση που η αρχική δοκιμασία είναι αρνητική, δεν είναι πιθανό η επανάληψη της να βγάλει θετικό αποτέλεσμα και για το λόγο αυτό η επανάληψη δεν συστήνεται. Η σιγμοειδοσκόπηση βοηθάει στη διάγνωση της ψευδομεμβαρώδους κολίτιδας στην ομάδα των ασθενών με συνεχιζόμενη διάρροια παρά το αρνητικό cytotoxin τεστ. Η καλλιέργεια κοπράνων συνήθως δεν εφαρμόζεται στην κλινική πρακτική. Εκδηλη είναι η λευκοκυττάρωση ιδιαίτερα σε σοβαρές περιπτώσεις. Η CDAD θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ασθενών με λευκοκυττάρωση αγνώστου αιτιολογίας.

Διαφορική διάγνωση

Η χρήση αντιβιοτικών από μόνη της είναι δυνατό να προκαλέσει διάρροια χωρίς την ύπαρξη λοίμωξης από το Clostridium Difficilee.Τα αντιβιοτικά μεταβάλλουν τη φυσιολογική λειτουργικότητα του εντέρου όσον αφορά τη διάσπαση των υδατανθράκων, προκαλωντας οσμωτική διάρροια. Στις τυπικές περιπτώσεις η διάρροια αυτή δεν είναι τόσο έντονη όσο στην CDAD και υφίεται με τη διακοπή των αντιβιοτικών. (Πίνακας 1)

Πίνακας 1. Στοιχεία για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ οσμωτικής διάρροιας και CDAD

Οσμωτική διάρροια CDAD
Λευκοκύτταρα κοπράνων Αρνητικά 50% θετικά
Ανταπόκριση στη σίτιση Σταματά Συνεχίζεται

Η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνει απο πιθανή μολυσματική γαστρεντερίτιδα, διάρροια αγνώστου αιτιολογίας, δυσκοιλιότητα με διάρροια από υπερπλήρωση, λοίμωξη από Campylobacter, ΙΦΝΕ, λοίμωξη από Salmonella, ισχαιμική κολίτιδα και το σύνδρομο ευερεθίστου εντέρου. Αν τα συμπτώματα εμφανίζονται μετά από μια κολεκτομή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο εμφράκτου του μεσεντερίου και η διαφυγή από την αναστόμωση.

Θεραπεία

Οι υγιείς φορείς χωρίς συμπτώματα δεν χρειάζονται θεραπεία. Σε διαφορετική περίπτωση η συντηρητική θεραπεία ξεκινά με τη διακοπή των αντιβιοτικών εφόσον είναι δυνατό και την χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής, υγρών, κτλ. Στην περίπτωση που ο ασθενής έχει άλλες πιο σοβαρές λοιμώξεις που απαιτούν τη χρήση αντιβιοτικών όπως η λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα, ενδεχομένως να χρειαστεί η συνέχιση της αγωγής. Τα αντιπερισταλτικά φάρμακα δεν συστήνονται καθώς μπορεί να προκαλέσουν έξαρση ή παράταση της νόσου. Οι ασθενείς με διάρροια, πυρετό και λευκοκυττάρωση μπορεί να ξεκινήσουν τη θεραπεία με τη λήψη μετρονιδαζόλης από το στόμα σε δόση 500 mg 3 φορές ημερησίως (ή 250 mg 4 φορές ημερισίως) για 10-14 ημέρες. Τόσο η μετρονιδαζόλη όσο και η βανκομυκίνη είναι αποτελεσματικές με ποσοστό ανταπόκρισης 90-97%. Επειδή η μετρονιδαζόλη είναι πιο φθηνή και η χρήση της βανκομυκίνης συνήθως επιλέγεται για ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη εντεροκόκκους, η μετρονιδαζόλη αποτελεί το φάρμακο εκλογής για πρώτης γραμμής θεραπεία της CDAD. Η χρήση της βανκομυκίνης ενδείκνυται σε ασθενείς με αλλεργία ή δυσανεξία στη μετρονιδαζόλη, στην εγκυμοσύνη, το θηλασμό και σε παιδιά νεότερα των 10 ετών. Η δόση της βανκομυκίνης για την από του στόματος χορήγηση είναι 125 mg 4 φορές ημερισίως για 10 ημέρες.

Στις εγκυμονούσες γυναίκες, η μετρονιδαζόλη διαπερνά τον πλακούντα και δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να υποστηρίζουν ότι η χορήγησή της είναι ασφαλής για αυτές ειδικά κατά το πρώτο τρίμηνο. Στην περίπτωση που ένας ασθενής παρουσιάζει δυσανεξία στην από του στόματος χορήγηση, η ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης σε δόση 500 mg 4 φορές ημερισίως επιτυγχάνει ικανοποιητική συγκέντρωση στο έντερο σε αντίθεση με τη βανκομυκίνη. Με την κατάλληλη ανταπόκριση στη θεραπεία ο ασθενής αναμένεται να απυρετήσει την πρώτη ημέρα και η διάρροια να υποχωρήσει σε 4-5 ημέρες. Η θεραπεία μπορεί να θεωρηθεί αποτυχημένη εφόσον ο ασθενής δεν εμφανίζει σημεία βελτίωσης μετά 6 ημέρες χορήγηση αντιβιοτικών. Αντοχή στη μετρονιδαζόλη παρατηρείται σπάνια και τυπικά δεν προκαλεί αποτυχία της θεραπείας. Στην περίπτωση που η CDAD υποτροπιάζει συνίσταται η χορήγηση του ίδιου αντιβιοτικού σχήματος. Τόσο η χρήση της μετρονιδαζόλης όσο και της βανκομυκίνης ενέχουν παρόμοιο κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής. Ωστόσο σε περίπτωση μιας δεύτερης ή μεγαλύτερης υποτροπής είναι δυνατό να χορηγηθούν και άλλα θεραπευτικά σχήματα. Κάποια από αυτά είναι ο συνδυασμός μετρονιδαζόλης ή βανκομυκίνης με τον Saccharomyces boulardii σε δόση 500 mg δύο φορές ημερησίως, από του στόματος. Έτερο σχήμα για πολλαπλές υποτροπές αποτελεί η βανκομυκίνη σε δόση 125 mg 4 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ριφαμπίνη 300 mg 2 φορές ημερησίως για 10 ημέρες, για χορήγηση per os. Η προοδευτικά ελαττούμενη και κατά ώσεις αντιβιοτική θεραπεία χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις ανθεκτικών σπόρων που παράγουν τοξίνη αφού η θεραπεία με τα αντιβιοτικά διακοπεί ή ολοκληρωθεί. (Πίνακας 2). Κατά τις μέρες εκτός αντιβιοτικής αγωγής οι σπόροι εκβλαστάνουν και στη συνέχεια τα αντιβιοτικά σκοτώνουν τους σπόρους. Οι ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αυτό το από του στόματος σχήμα βανκομυκίνης δεν υποτροπίασαν κατά τους επόμενους 6 μήνες παρακολούθησης.

Πίνακας 2. Προοδευτικά ελαττούμενη και κατά ώσεις αντιβιοτική θεραπεία

Εβδομάδες Δοσολογία βανκομυκίνης per os
1 125 mg 4 φορές/ημέρα
2 125 mg 2 φορές/ημέρα
3 125 mg /ημέρα
4 125 mg ημέρα παρά ημέρα
5 και 6 125 mg κάθε 3 ημέρες

Τα προβιοτικά είναι ζωντανοί, μη παθογόνοι μικροοργανισμοί οι οποίοι, αφού καταποθούν, είναι δυνατό να παράγουν θεραπευτικά ή προφυλακτικά οφέλη για την υγεία μέσω της βελτίωσης της ισορροπίας της εντερικής μικροβιακής χλωρίδας. Ο Saccharomyces boulardii ο οποίος προανεφέρθη μειώνει τον κίνδυνο από περαιτέρω υποτροπές της CDAD κατά 30%. Ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες από την χρήση του είναι η ξηροστομία και η δυσκοιλιότητα. Μυκητιασαιμία έχει αναφερθεί κατά τη χρήση του σε ασθενείς με βαρειά υποκείμενα νοσήματα και για το λόγο αυτό σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή. Σε περιπτώσεις επιπλεγμένες με ειλεϊτιδα ή τοξικό μεγάκολο, η επιπλοκή από μόνη της μπορεί να εμποδίσει τα αντιβιοτικά να επιτύχουν θεραπευτικά επίπεδα. Στις περιπτώσεις αυτές μπορεί να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερες δόσεις βανκομυκίνης από το στόμα, 500 mg κάθε 6 ώρες, καθώς και βανκομυκίνη μέ υποκλυσμό, μέσω ρινογαστρικού καθετήρα, ή και ενδοφλέβια μετρονιδαζόλη. Αν οι θεραπείες αυτές αποτύχουν, καθώς και σε σοβαρή νόσηση ή διάτρηση του εντέρου είναι δυνατό να χρειαστεί κολοστομία. Σε πολύ σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να επιχειρηθεί θεραπεία με ανοσοσφαιρίνες ή και βακτηριοθεραπεία. Η χορήγηση ανοσφαιρινών έχει σαν στόχο να προκαλέσει εντονότερη ανοσιακή απάντηση έναντι της CDAD. Σε περιπτώσεις ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας ή πολλαπλών υποτροπών CDAD ανθεκτικών στη θεραπεία, η βακτηριοθεραπεία έχει επιδείξει κάποια οφέλη. Η τακτική αυτή περιλαμβάνει την έγχυση φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας, για παράδειγμα μέσω ρινογαστρικού καθετήρα, με σκοπό την επαναφορά της φυσιολογικής χλωρίδας, όπως των Βακτηριοειδών, τα οποία επιδεικνύουν ανταγωνιστική δράση απέναντι στο Clostridium Difficilee. (Αυτή η μέθοδος είναι φθηνή, αποτρέπει τον περαιτέρω αποικισμό και προσφέρει μακράς διάρκειας ύφεση.)

Πρόληψη

Ο έλεγχος της λοίμωξης ξεκινά με την πρόληψη και την προσεκτική χρήση των αντιβιοτικών, συμπεριλαμβανομένων αυτών ευρέος φάσματος. Ιδιαίτερη φροντίδα απαιτείται για τις προφυλάξεις κατά την επαφή. Οι σπόροι του Clostridium Difficilee είναι ανθεκτικοί στα διαλύματα για τα χέρια με βάση την αλκοόλη, και για το λόγο αυτό για το πλύσιμο των χειρών θα πρέπει να χρησιμοποιείται σαπούνι και νερό ή χλωροεξιδίνη. Ωστόσο, ο πιο αποτελεσματικός τρόπος για την πρόληψη της μετάδοσης έχει αποδειχθεί ότι είναι ο συνδυασμός της χρήσης γαντιών και του πλυσίματος των χειρών. Αν είναι πιθανή η επιμόλυνση του ρουχισμού θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μπλούζες μιας χρήσεως. Οι συστάσεις επιπλέον περιλαμβάνουν τον καθαρισμό των διαφόρων οργάνων (π.χ. στηθοσκοπίων) με το κατάλληλο μέσο και όχι απλά με οινόπνευμα. Τέλος, εφόσον είναι δυνατό, οι συμτωματικοί ασθενείς θα πρέπει να νοσηλεύονται σε ξεχωριστό θάλαμο. Ο καθαρισμός του περιβάλλοντος χώρου απαιτεί ειδική φροντίδα με τη χρήση των εγκεκριμένων νοσοκομειακών απολυμαντικών μιας και το νοσοκομειακό περιβάλλον συχνά μολύνεται από ανθεκτικούς σπόρους οι οποίοι παραμένουν στις διάφορες επιφάνειες.

Βιβλιογραφία

  1. Gavin F. Chico, MD, and Michelle A. Chico, MD Clostridium difficile Colitis Emerg Med 2005, 37(1):27-32,
  2. Hookman P, Barkin JS. Review: Clostridium difficile-associated disorders/diarrhea and Clostridium difficile colitis: the emergence of a more virulent era Dig Dis Sci. 2007 Apr;52(4):1071-5.
  3. Cloud J, Kelly CP. Update on Clostridium difficile associated disease Curr Opin Gastroenterol. 2007 Jan;23(1):4-9
  4. Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease Ann Intern Med. 2006 Nov 21;145(10):758-64